白术内酯I

英文名: Atractylenolide I
英文别名: 8,9-Dehydroasterolide
Cas 号: 73069-13-3
产品编码：BP0214
分子式: C₁₅H₁₈O₂
分子量: 230.307
来源: 苍术 
药理药效：白术提取物中的内酯类成分为其中的主要活性物质，具有抗炎、抗肿瘤的作用，并具对胃肠道功能有一定的影响。具有较强的增强唾液淀粉酶活性，促进肠管吸收，调节肠道功能。为白术健脾的主要有效成份。


纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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 白术内酯I的HPLC图谱

 白术内酯I的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

白术内酯I（Atractylenolide I）是一种从传统中药白术（Atractylodes macrocephala Koidz.）干燥根茎中分离得到的倍半萜烯内酯类化合物，其CAS号为73069-13-3。作为白术的主要活性成分之一，白术内酯I长期以来受到药理学研究者的广泛关注。传统中医理论认为白术具有健脾益气、燥湿利水、止汗安胎等功效，现代研究则逐步揭示其活性物质基础，其中白术内酯I扮演着至关重要的角色。研究表明，白术内酯I展现出广泛的生物活性谱，包括但不限于神经保护、抗过敏、抗炎以及显著的抗癌作用。近年来，随着分子药理学和网络药理学的发展，其作用机制被不断深化，例如被鉴定为Toll样受体4（TLR4）的拮抗剂，并能在黑色素瘤A375细胞中有效抑制JAK2/STAT3信号通路的磷酸化激活。尤其值得关注的是，在肝硬化等复杂纤维化疾病的病理网络中，白术内酯I被预测或证实可调控STAT3、MMP2、NFE2L2、TNF-α等多个关键靶点，显示出多靶点、多通路干预的潜力。本文旨在系统综述白术内酯I的化学特性、药理活性、分子作用机制、成药性及其在相关疾病，特别是肝硬化中的应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

白术内酯I的分子式为C15H18O2，分子量为230.3070。其化学结构属于桉叶烷型倍半萜内酯，核心骨架为一个十氢化萘环系统，并含有一个α,β-不饱和γ-内酯环，这是其发挥多种生物活性的关键药效团。该结构特征使其能够与生物体内多种酶和受体发生相互作用。

在理化性质方面，白术内酯I的脂水分配系数（LogP）为3.6499，表明其具有较好的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其在水相介质中的溶解性。其拓扑极性表面积（TPSA）较低，为26.3000 Ų，进一步印证了其分子极性较小。水溶性数据（0.0263 mg/mL）确证了其属于难溶性化合物，这在制剂开发中是需要重点考虑的问题。值得注意的成药性预测参数显示，白术内酯I具有较高的血脑屏障透过性，这为其发挥中枢神经保护作用提供了物质基础。此外，关键的早期安全性预警指标显示，其hERG通道抑制风险为“否”，Ames致突变试验风险值为0.0，初步提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低，具有良好的开发安全性起点。

植物来源与提取方法

白术内酯I主要来源于菊科植物白术（Atractylodes macrocephala Koidz.）的干燥根茎。白术作为著名的“浙八味”之一，主产于中国浙江、湖南、安徽等地。其药用部位中除含有白术内酯I外，还含有白术内酯II、III以及挥发油、多糖等多种成分，共同构成了白术药效的物质基础。

从植物材料中高效、高纯度地获取白术内酯I是进行研究与应用的前提。目前常用的提取分离方法主要包括：
1. 溶剂提取法：最常用的方法是采用有机溶剂（如乙醇、甲醇）进行回流提取或超声辅助提取。乙醇因毒性较低且提取效率高，常作为首选溶剂。粗提物经减压浓缩后得到浸膏。
2. 色谱分离纯化：获得粗提物后，需经过系统的色谱分离技术进行纯化。常采用硅胶柱色谱进行初步分离，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱。随后，结合制备型薄层色谱（PTLC）、反相中压液相色谱（MPLC）或高效液相色谱（HPLC）等方法进行进一步精制，最终获得高纯度的白术内酯I单体。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）等无需固态载体的液-液分配色谱技术，因其高回收率和避免样品不可逆吸附的优点，也被应用于白术内酯类化合物的分离。
3. 现代提取技术：超临界CO2流体萃取技术因其低温、无溶剂残留、选择性可调等优点，也被尝试用于白术挥发油及内酯类成分的提取，但设备成本较高。

药理活性研究

大量体内外药理实验证实，白术内酯I具有多样且显著的生物活性。

1. 抗炎与免疫调节活性：白术内酯I是明确的抗炎剂。其能显著抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的过量产生。其抗炎作用与拮抗TLR4信号通路密切相关，TLR4是识别LPS并启动天然免疫反应的关键受体。通过阻断TLR4，白术内酯I能够从上游抑制NF-κB等炎症核心通路的激活。

2. 神经保护活性：得益于其良好的血脑屏障穿透能力，白术内酯I在神经系统疾病模型中显示出保护作用。研究报道，其在阿尔茨海默病模型中可以减轻β-淀粉样蛋白诱导的神经炎症和神经元凋亡；在脑缺血再灌注损伤模型中，能减少梗死面积，改善神经功能缺损，其机制涉及抗氧化应激和抑制凋亡通路。

3. 抗肿瘤活性：白术内酯I对多种肿瘤细胞系表现出生长抑制和促凋亡作用，包括肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌以及黑色素瘤等。例如，在黑色素瘤A375细胞中，它能诱导细胞周期阻滞和凋亡。其抗癌作用具有多通路协同的特点。

4. 抗肝纤维化与肝硬化相关活性：针对肝硬化这一复杂的病理过程，研究表明白术内酯I具有潜在的干预价值。在肝星状细胞（HSC）活化模型和动物肝纤维化模型中，白术内酯I能抑制HSC的增殖和活化，减少细胞外基质（如胶原蛋白）的沉积。其作用与下调促纤维化因子（如TGF-β1）、抑制基质金属蛋白酶（MMP2）及其抑制剂（TIMP1）的失衡，以及减轻肝脏炎症反应有关。

5. 其他活性：此外，白术内酯I还具有抗过敏（如稳定肥大细胞膜，减少组胺释放）、调节胃肠运动（双向调节）、以及一定的抗氧化应激等作用。

作用机制与分子靶点

白术内酯I的药理作用并非通过单一靶点实现，而是通过调控复杂的细胞信号网络，呈现多靶点特性。以下结合肝硬化相关靶点，对其核心作用机制进行阐述：

1. 拮抗TLR4/NF-κB炎症轴：TLR4是连接天然免疫与慢性炎症的关键分子。白术内酯I作为TLR4拮抗剂，能够直接或间接干扰LPS与TLR4的结合或下游衔接蛋白的募集，从而抑制NF-κB信号通路的激活。NF-κB的活化亚基RELA/p65入核受阻，导致TNF-α、IL-6等大量促炎因子的转录减少。在肝硬化进程中，由肠道菌群移位产生的内毒素持续激活肝脏Kupffer细胞上的TLR4，驱动炎症和纤维化，白术内酯I对此环节具有明确的干预作用。

2. 抑制JAK2/STAT3信号通路：STAT3是肝硬化、肝癌发生发展中的关键转录因子。在A375细胞及其他多种癌细胞和活化HSC中，白术内酯I被证实能有效降低JAK2和STAT3的磷酸化水平。磷酸化的STAT3形成二聚体转入核内，调控与细胞增殖、存活、血管生成相关的基因（如Bcl-2, Cyclin D1, VEGF）表达。抑制此通路是白术内酯I抗肿瘤和抗纤维化的重要机制。

3. 调控氧化应激与Nrf2通路：核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）是细胞抗氧化防御系统的核心调节者。在氧化应激下，Nrf2易位至细胞核，激活一系列抗氧化酶和II相解毒酶的基因表达。白术内酯I能够激活Nrf2通路，增强细胞的抗氧化能力，减轻由活性氧（ROS）累积造成的肝细胞损伤和HSC活化，这对缓解肝硬化进程至关重要。

4. 影响其他肝硬化相关靶点：

   • MMP2：白术内酯I能下调MMP2的表达。MMP2过度表达会降解正常基底膜，促进肝纤维化向肝硬化演进及肿瘤侵袭转移。
   • SIRT1：SIRT1是一种NAD+依赖的去乙酰化酶，具有抗炎、抗纤维化和延缓细胞衰老的作用。白术内酯I可能通过上调SIRT1活性，去乙酰化并抑制NF-κB等转录因子的活性。
   • HIF1A：在肝硬化缺氧微环境中，低氧诱导因子HIF1A被激活，促进血管生成和纤维化。白术内酯I可能通过改善微循环或直接作用干扰HIF1A的稳定性。
   • TNF-α：作为核心促炎/促凋亡因子，TNF-α是肝损伤的放大器。白术内酯I通过上游抑制NF-κB等通路，减少TNF-α的生成。

综上所述，白术内酯I通过协同作用于STAT3、NF-κB、Nrf2等核心信号节点，形成一个抗炎、抗氧化、抗纤维化的多靶点调控网络，从而在肝硬化等复杂疾病中发挥潜在治疗作用。

成药性评价与药代动力学

尽管白术内酯I药理活性显著，但其从先导化合物发展为药物仍需系统的成药性评价。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：

   • 吸收：其良好的脂溶性（LogP ~3.65）有利于被动跨膜吸收，但极低的水溶性可能限制其在胃肠道的溶出速率，成为口服生物利用度的主要瓶颈。制剂技术如固体分散体、纳米晶、脂质体等是提高其溶出度和生物利用度的关键策略。
   • 分布：预测显示其血脑屏障透过性高，这与其中枢神经活性相符，提示其能有效分布至脑组织。在体内的组织分布特征需进一步的放射性标记示踪研究明确。
   • 代谢：作为倍半萜内酯，其代谢可能主要发生在肝脏，涉及细胞色素P450酶系（如CYP3A4）的氧化还原反应，以及可能的酯键水解。其代谢产物、活性及毒性有待深入研究。
   • 排泄：初步推测其代谢产物可能经肾脏或胆汁排泄。完整的药代动力学参数（如t1/2, AUC, Cmax等）需在动物模型和人体中通过灵敏的检测方法（如LC-MS/MS）系统获取。

2. 安全性初步评价：基于计算预测，白术内酯I无明显的hERG通道抑制风险（提示心脏QT间期延长的风险低）和Ames致突变风险，这是一个积极的早期安全信号。然而，全面的临床前安全性评价仍需进行，包括急毒、长毒、生殖毒性、以及基于其作用机制（如强效免疫抑制）可能带来的潜在风险（如感染风险增加）评估。

3. 制剂学挑战：解决其水溶性差的问题是制剂开发的核心。新型递药系统不仅能改善其药代动力学性质，还可能实现靶向递送（如靶向活化的HSC或肿瘤组织），提高疗效并降低全身副作用。

临床应用前景与展望

白术内酯I的多元化生物活性为其在多种疾病领域的应用提供了广阔前景，尤其在慢性炎症相关性疾病和肿瘤的防治中。

1. 在肝硬化及肝病领域的应用前景：肝硬化缺乏特效抗纤维化药物。白术内酯I多靶点干预炎症、氧化应激、纤维化关键通路的特点，使其成为极具潜力的抗肝纤维化候选药物。未来研究可聚焦于：① 构建更贴近临床的肝硬化动物模型（如由NASH发展而来），验证其长期疗效；② 探索与现有抗病毒药（如用于乙肝肝硬化）或对症治疗药物的联合用药方案；③ 开发肝靶向递送系统，提高肝脏局部药物浓度，减少全身暴露。

2. 在肿瘤治疗中的潜力：除了直接抑制肿瘤细胞，白术内酯I作为JAK2/STAT3和TLR4/NF-κB通路抑制剂，能够调节肿瘤微环境，抑制肿瘤相关炎症和免疫逃逸，可能增强现有化疗药物或免疫检查点抑制剂的疗效。其与常规疗法的联用值得探索。

3. 在神经退行性疾病中的应用：其神经保护和抗炎特性，结合良好的入脑能力，为治疗阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中等提供了新的可能性。

4. 挑战与未来方向：

   • 机制深度挖掘：利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接与动力学模拟）寻找其直接作用靶点蛋白，阐明其精确的分子启动机制。
   • 结构优化：在保留核心药效团的基础上，通过结构修饰改善其水溶性和药代动力学性质，或提高对特定靶点的选择性和效力。
   • 临床转化研究：在完成系统的临床前药效学和安全性评价后，推动符合规范的临床试验，是验证其临床价值不可逾越的步骤。
   • 质量标准的建立：为确保研究的一致性和未来产品的可控性，需要建立高纯度的白术内酯I对照品及其在药材、制剂中的定量检测标准。

结语

白术内酯I作为中药白术的活性倍半萜成分，凭借其广泛的抗炎、神经保护、抗肿瘤及抗肝纤维化等药理活性，已成为天然产物药理学研究中的一个明星分子。其作用机制研究已从单一现象描述深入到多靶点信号网络调控的层面，特别是在拮抗TLR4、抑制JAK2/STAT3以及激活Nrf2等关键通路上取得了实质性进展，为解释其传统功效和开发新适应症提供了现代科学依据。尽管在成药性方面面临水溶性差等挑战，但早期安全性预测良好，且通过现代制剂技术和结构优化策略有望克服这些障碍。展望未来，围绕白术内酯I的深入研究，不仅有助于推动其本身作为一种新型多靶点治疗药物（尤其是针对肝硬化等复杂疾病）的临床转化，也将为从传统中药中发掘现代化创新药物提供经典范例，具有重要的科学意义和应用价值。